上行結腸がんでは、内視鏡検査が死亡率減少に結びつかないのか？

住民ベースの症例対照試験
Association of Colonoscopy and Death From Colorectal Cancer AIM 2009 Vol. 150(1) 1-8

http://www.annals.org/cgi/content/full/150/1/1

結果
結腸直腸がんCRC 10292人の症例で7.0%が大腸鏡を半年以内に受けた、 51460人の対照で9.8%が大腸鏡を半年以内に受けた 症例はより大腸鏡を受けておらず 全大腸鏡を受けると、 左側結腸がん死が非常に減少する(調整OR, 0.33[CI,0.28-0.39])が、 "右側結腸がん死の減少には関連しなかった(調整OR, 0.99 [CI, 0.86-1.14])".

コメント：
右側結腸の結果をどう読めばよいのだろうか？
右側は症状が出にくいので、大腸鏡で見つかるころには進行期で寿命には大きく は影響しないというふうに読めばよいのだろうか？
諸氏のご意見を頂きたいところです。

高齢大腸癌治療 ESMOの場合

http://annonc.oxfordjournals.org/cgi/content/full/20/1/5

・高齢者の臨床試験が欠いている
・より若い場合と結果は似ているという新しい報告が出つつある
・欧米では、新規癌の60%以上が65歳以上、結腸直腸癌の半数が70歳以上、結腸直腸癌が癌死第二位。

task forceの推奨

1. 診断：FOBTと必要に応じて大腸鏡によるスクリーニング。疑われたら、大腸鏡を。診断されたら、画像検査で進行期診断。併存症の評価、精神面も。
2. 手術：合併症が予想できる緊急手術は回避、栄養改善にステント考慮、周術期変数などの前向き分析を行う選択手術を行うべき、元気な高齢者では肝転移完全切除の可能性を除外すべきでない
3. 直腸がんへの放射線治療：質管理されたtotal mesorectal excision(TME) 、 術前放射線治療は標的量を減少させるよう計画を立てる、術前放射線化学療法は、単独よりも効果的だが、彼らでも75歳以上ではどうかは知らないし、超高齢 者では耐えられないだろう。切除できない場合、長期の放射線化学療法が最適、切除できな下部直腸癌や進行癌では放射線治療を選択 
4. 化学療法

   a. 術後補助：stage IIIでは、5-FU静注、5-FU/leucovorin、Capecitabine、FOLFOX←75歳以上のデータなし、最も重要なのは、嗜好、 併存症を考慮し患者と臨床医による相談により決めることb. 進行癌： The Medical Research Councilでの結論は、(i) 高齢者での検討も可能, (ii) 80%量から開始する方策もうまく行った, (iii) 5-FUの代わりにcapecitabine使用は、有意に有害事象が増えた、 (iv) その群は、OSが減少した。5-FUに、irinotecanを追加したRCTも可能だった。分子薬剤については、おそらく安全だが、 bevacizumabは高血圧、血栓など起こりやすい。だが、BRiTE studyでは、65歳以下と同等だった。 cetuximabは安全そう。KRAS変異も同様。

   緩和医療かそれとも、根治療法か：適切なら高齢者でも、化学療法が本当に効果的。5-FUはボーラス静注より持続が効果的で、毒性少 ない、併用療法を選択、capecitabineについては腎機能で減量、Cetuximabとpanitumumabは適応内で使用、より若い患者より も有害事象に違いはなさそう

大腸癌リスクとアディポネクチン

Variants of the Adiponectin (ADIPOQ) and Adiponectin Receptor 1 (ADIPOR1) Genes and Colorectal Cancer Risk
JAMA. 2008;300(13):1523-1531.

２つの症例対照研究で、アディポネクチン（ADIPOQ)とアディポネクチン type 1 受容体（ADIPOR1)遺伝子の解析で、
rs266729 (adjusted odds ratio [AOR], 0.72; 95% 信頼区間[CI], 0.55-0.95)
rs822396 (AOR, 0.37; 95% CI, 0.14-1.00)

がリスク減少に、

rs822395 (AOR, 1.76; 95% CI, 1.09-2.84)
rs1342387 (AOR, 1.79; 95% CI, 1.18-2.72)

がリスク増加に関連していることが判明

セツキシマブ

少し遅くなってしまいましたが、

セツキシマブ保険適応

適応　切除不能進行・再発結腸直腸癌
商品名　アービタックス
適応日　7月16日
発売元　メルクセローノ、ブリストル・マイヤーズ

KRAS変異確認は、不要のようですね。

パニツムマブ

武田薬品工業から
対象：進行・再発の結腸・直腸癌

セツキシマブとのすみわけ

http://www.nccn.org/about/news/newsinfo.asp?NewsID=91

Panitumumab (Vectibix, Amgen) was approved by the FDA for the treatment of patients with EGFR-expressing, metastatic colorectal carcinoma with disease progression on or following fluoropyrimidine-, oxaliplatin-, or irinotecan-containing regimens. The NCCN Colon Cancer panel added panitumumab as alternate option to cetuximab after first or second progression on previous therapy. This addition came with a recommendation that patients should not be excluded from therapy on the basis of EGFR results.

よくわからん。

相互互換性があるのか？
クロス比較試験で匹敵する結果が出ている（JCO 2007 1;25(13):1658-64. ）。

どこが違うの？
セツキは、キメラ抗体、パニツは、完全ヒト抗体
実際、過敏反応はパニツで低く、前投与が不要。

じゃ、セツキから、パニツに変えちゃえばいいじゃないという声には？

１．セツキのデータは多いが、パニツは限られている。また、IFLへの併用で、毒性が強く出たりもしている。逆もあり。
２．理論的には、セツキはIgG1抗体で、ADCCを起こすが、パニツはIgG2抗体であり、そうではない。
３．パニツは、2週一回投与で、セツキは週一回で、比較試験がない。

セツキと、パニツの投与アルゴリズムのかかわる、検討が必要になるだろう。

ASCO2008

Abs.No. 4000

mCRCに対して、FOLFOXへのCetux上乗せ効果は、KRAS変異あると、むしろマイナス

結果

KRAS変異型42%

RR　変異型で併用32.7％、FOLFOXのみ48.9％で併用で低い傾向

PFS　変異型で併用5.5カ月、FOLFOXのみ8.6カ月（p＝0.0192）

日本でも早く、KRAS変異測定が保険適応となってほしいもの

Cetuxが保険収載されるときには、KRAS変異なしがセットにならないだろうか

Abs.No. 9575

アジュバントでのL-OHPによる末梢神経症状の評価

電話インタビュー

NTX-12

忙しい外来中ではなく、電話で聴取するのは現実的

誰が電話したのだろうか　専門のスタッフ～がいるのだろうか

客観的評価として神経伝達速度の測定は不要か？

L-OHP、PTX神経障害モデル　作ってみたいもの

個別化用量調整の時代へ

Individual Fluorouracil Dose Adjustment Based on Pharmacokinetic Follow-Up Compared With Conventional Dosage: Results of a Multicenter Randomized Trial of Patients With Metastatic Colorectal Cancer

ＪＣＯb26 2008: 2099-2105
http://jco.ascopubs.org/cgi/content/short/26/13/2099

目的：第3相、多施設、ＲＣＴ、で、通常量と、ＰＫを指標とした5-FU用量調整での比較を
治療反応、耐性、生存率を指標に検討.

患者、方法：測定可能転移結腸直腸癌患者280人をランダムに、割付。
Ａ群：体表面積で通常通りに
Ｂ群：ＰＫを指標に個別調整

結果：
ＩＴＴ
客観的反応率　Ａ群18.3%，Ｂ群33.7% (P = .004)
中央全生存期間　A群16ヶ月、B群22ヶ月 (P = .08)
中央5-FU用量　A群1,500 mg/m2/wk、B群1,790 ± 386 mg/m2/wk (900-3,300mg/m2/wk)
毒性有害反応：A群で有意に多く、ひどかった (P = .003).

結論：
PK指標の5-FU用量個別決定はよい

まだ日本ではどこもやっていないのではないだろうか？

報告あったら教えてください。

肛門管癌にMMC

マイトマイシンMMCという薬剤を少し甘く見ていたのだが、

（胃癌に対するセカンドラインとしての、ＣＰＴ－１１／ＭＭＣの報告、ご存知の方おられます？）

肛門管癌に対する化学療法で、ＣＤＤＰがなかなかＭＭＣに勝てないという総説を読んでびっくりしていたが、今回は

JAMA. 2008;299(16):1914-1921.
http://jama.ama-assn.org/cgi/content/short/299/16/1914

5-FU/MMC/Radでの5生率は、65%であり、5-FU/CDDP/Radで評価した。

^{デザイン：}RTOG 98-11, 多施設、第3相、ＲＣＴ

対象：682人の肛門管癌、1998-2005

治療内容：

MMC群：5-FU(1000 mg/m² 1-4日、29-32日)＋ＭＭＣ(10 mg/m² 1日、29日)＋Ｒａｄ(45-59 Gy)

ＣＤＤＰ群：5-FU(1000 mg/m² 1-4日, 29-32日, 57-60日, 85-88日)＋ＣＤＤＰ(75 mg/m² 1日, 29日, 57日, 85日)＋Ｒａｄ(45-59 Gy　開始日57日) 

一次エンドポイント：5生率;二次エンドポイント：ＯＳ、再発までの期間

結果：644人評価。中央フォロー期間2.51年。中央年齢55才, 69%女性、27%で腫瘍径が5cm以上,26%が、リンパ節臨床的陽性。

5生無腫瘍生存率：

ＭＭＣ群：60% (95% ＣＩ, 53%-67%)

ＣＤＤＰ群：54% (95% CI, 46%-60%) (P = .17).

5年生存率：

ＭＭＣ群：75% (95% CI, 67%-81%)

ＣＤＤＰ群：70% (95% CI, 63%-76%) (P = .10).

5年局所再発率、遠隔転移率：

ＭＭＣ群：25% (95% CI, 20%-30%) 、15% (95% CI, 10%-20%)

ＣＤＤＰ群：33% (95% CI, 27%-40%) 、19% (95% CI, 14%-24%)

スマト率は有意にＭＭＣ群で良好 (10% vs 19%; P = .02)

重度の血液毒性がMMC群で悪かった。 (P < .001). 

結論
やっぱり、直腸癌には、ＣＤＤＰではＭＭＣに勝てない。。

Panitumumab単剤投与の効果もKRAS変異なしが重要

Wild-Type KRAS Is Required for Panitumumab Efficacy in Patients With Metastatic Colorectal Cancer

http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/10/1626

化学療法、Bevの効果予測

Cetの効果予測には、KRAS変異と皮疹のひどさが重要という報告を記載したばかりだが、

化学療法では末梢循環大腸癌細胞(CTC：circulating tumor cell)
Beｖの効果予測は、血管内皮前駆細胞(CEP：circulating endothelial progenitor)
（Bevは腫瘍組織に作用しているのではなく、hostの血管内皮に作用している）

末梢循環血管内皮細胞(CEC：circulating endothelial cell)はそれほどでもない

という報告が癌研有明病院からの報告

CTC、CEP、CECは簡単に測定できるのだろうか？

参考：
前立腺
http://www.medicalnewstoday.com/articles/73108.php

大腸直腸癌切除後の予後と相関
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11807362

ASCO-GIでも話題
http://www.docguide.com/news/content.nsf/news/852571020057CCF6852573DE00726054

CTCは全ステージで検出されるがステージと独立して相関
http://annonc.oxfordjournals.org/cgi/content/abstract/mdm583v1

基礎データはここか、というわけでもない？
http://clincancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/7/12/4080

循環腫瘍細胞検出チップなるものが
http://www.massgeneral.org/cancer/developments/ctc.asp

大腸ポリープより、平坦、陥凹病変が危険

Prevalence of Nonpolypoid (Flat and Depressed) Colorectal Neoplasms in Asymptomatic and Symptomatic Adults
http://jama.ama-assn.org/cgi/content/abstract/299/9/1027

大腸の非ポリープ性病変は癌を含むリスクが高い
ポリープ状病変に比べ悪性度が高い

これらは、以前から言われてきたことではあるが。

ポリープ有病率33％
非ポリープ有病率9.35％（平坦病変8.58％，陥没病変0.99％）

非ポリープ有病率、スクリーニング群5.84％,、家族歴などある群15.44％、有症状群6.01％
（家族歴などが重要か）

非ポリープで、癌は、0.82％

サイズ調整癌リスクは、ポリープ病変より、非ポリープ病変で、オッズ比 9.78

ちゃんとデータにするところがすごい。というよりも、データを作るための人材があるのだろうなぁ。

大腸癌スクリーニングガイドライン改定（米）

Screening and Surveillance for the Early Detection of Colorectal Cancer and Adenomatous Polyps, 2008: A Joint Guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology

http://caonline.amcancersoc.org/cgi/content/full/CA.2007.0018v1

消化器内科医、消化器内視鏡医の学会もコミットしているのだろうか？

スクリーニングに便中DNA検査
検出検査としてバーチャルCT（感度は注腸とほぼ同等）

が追加

スクリーニング法はいづれでも良いとして、
検出検査としては、

内視鏡の苦痛、注腸の手間を考えると、バーチャルCTに進むだろうか
被爆はあるが、案外注腸よりは被爆量は少ないだろうか

大腸癌スクリーニングガイドライン改定（米）

Screening and Surveillance for the Early Detection of Colorectal Cancer and Adenomatous Polyps, 2008: A Joint Guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology

消化器内科医、消化器内視鏡医の学会もコミットしているのだろうか？

スクリーニングに便中DNA検査
検出検査としてバーチャルCT（感度は注腸とほぼ同等）

が追加

スクリーニング法はいづれでも良いとして、
検出検査としては、

内視鏡の苦痛、注腸の手間を考えると、バーチャルCTに進むだろうか
被爆はあるが、案外注腸よりは被爆量は少ないだろうか

Cetuximab効果予想には、KRAS変異を見る

KRAS Mutations As an Independent Prognostic Factor in Patients With Advanced Colorectal Cancer Treated With Cetuximab

http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/26/3/374

背景
オキサリプラチン、イリノテカン（CPT-11）が効果がなくなった進行結腸直腸癌に対して、イリノテカンとCetuximabの併用療法が効果が見られる（AACR 2007，N Engl J Med 2004）。

Cetuximabとは、抗EGFR（上皮成長因子受容体）抗体で、腫瘍の増大を抑えるのだが、EGFRの発現がなくとも、効果が見られる（J Clin Oncol 23: 1803, 2005）。

また、EGFRチロシンリン酸化ドメインの変異も感受性には関連しない（N Engl J Med 2005; 353:208.）。 EGFRシグナル経路の下流(eg, EGFR itself, COX-2, VEGF,interleukin-8, Nuclear factor kB, the EGFR ligands epiregulin and amphiregulin) にある遺伝子の発現亢進が感受性のある患者を特定するのに有用かもしれないと言われている（J Clin Oncol.2005, Lancet Oncol 2005, J ClinOncol.2007 J Clin Oncol.2007）。

他にも、cetuximab抵抗性を示すものとしてK-ras変異を検出するものがある。

KRAS mutation status is predictive of response to cetuximab therapy in
colorectal cancer.

Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8):3992-5.

においては、

30のCetuximabで治療した転移性結腸直腸癌で、KRAS, BRAF, PIK3CA遺伝子変異
をスクリーニングしてみた。11人(37%)が、cetuximabに反応し、KRAS遺伝子変異
が13腫瘍(43%)で見つかり、治療無効と有意に相関した(11人の反応者ではKRAS遺
伝子変異は0%で、19人の無反応者の68.4%で、変異があった，P = 0.0003).
KRAS遺伝子変異のない患者の全生存率は有意に高かった(P = 0.016; 中央値16.3
ヶ月　対　6.9ヶ月).

また、

Expression of epiregulin and amphiregulin and K-ras mutation status
predict disease control in metastatic colorectal cancer patients treated
with cetuximab.
J Clin Oncol. 2007 Aug 1;25(22):3230-7.

においては、
100人の転移性結腸直腸癌にcetuximab単剤投与し、転移巣でのRNA発現と治療効
果との相関を見てみたところ、

EGFRリガンドであるepiregulinと、amphiregulinを高発現している患者で、Cetuximabが効果が高く(EREG, P = .000015; AREG, P = .000025)、K-ras変異がない患者では、有意に効果があった(P = .0003).

このような背景のもと、今回の報告がなされた。

他にも、

また、抗体依存性細胞介在毒性ADCMCに関与する蛋白のinherited polymorphisms
がある（ J Clin Oncol. 2007）

だが、今のところ臨床で使えるマーカーはなく、9割で見られる特有のざ瘡様皮
疹がひどい方が反応率も、生存率も良いという報告がある（EVEREST, 4th
annual ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium）。

今回の報告は、Cancer Res. 2006 Apr 15;66(8):3992-5を報告したグループから
の追加の報告のようです。前回は30症例だけだったので、今回は、89症例と症例
を増やして、KRAS遺伝子変異のCetuximabへの反応性、生存率の予測因子として
の価値を評価するもの。

イリノテカンベースの全身化学療法に効果がなくなりCetuximabを使用した転移
性結腸直腸癌患者89症例で、KRAS遺伝子変異を確認し、治療反応、皮膚毒性（ざ
そう様皮疹）、無増悪生存率、全生存率との相関を検討した。

KRAS遺伝子変異は、27%に存在し、cetuximab治療抵抗性と相関した (24人に変異
患者での反応者0%に対して、非変異患者での反応者40%，P=0.001) 。また、生存
率の悪さとも相関した(中央無増悪生存期間:10.1週　対 31.4 週, P=0.0001，中
央全生存期間: 10.1ヶ月　対 14.3ヶ月，P=0.026).

過去からプールした89症例で、多変量解析を行ったところ、KRAS遺伝子変異状態
が、全生存率、無増悪期環に関連する独立した予後因子であることが分かった。
一方、皮疹は、全生存率にのみ関連していた。
複合解析によって、予後良好因子（皮疹がひどい、KRAS変異がない）が2,1,0個
である患者の中央全生存期間は、15.6, 10.7, 5.6ヶ月であった。

結論として、cetuximabで治療される転移性結腸直腸癌における反応性と生存率
におけるKRAS遺伝子変異の高い予後予測能力が確認された。

肝転移への動注療法、終了論文

Meta-Analysis of Hepatic Arterial Infusion for Unresectable Liver Metastases From Colorectal Cancer: The End of an Era?

http://jco.ascopubs.org/cgi/content/full/25/35/5649

HAIの方が、肝転移は制御できるが、生存率に関しては、差がない。

5-FUを内服にできないか

Clinical Question:

転移性結腸・直腸癌のfirst line治療におけるCPT-11との併用のfluoropyrimidineを内服で投与した場合の効果

Bottom Line: 

Reference:

Fuchs CS, et al., J Clin Oncol. 2007; 25(30): 4779-4786

Study Design:

無作為第三相試験

Funding:

Setting:

転移性結腸・直腸癌患者430例

I期： FOLFIRI群（144例）、CPT-11+bolus FU/LV (mIFL群)（141例）、CPT-11+経口capecitabine (CapeIRI群←毒性が強かった)（145例）

II期：FOLFIRI＋Bev群（57例）、mIFL ＋Bev群（60例）

主要評価項目
PFS

副次評価項目
OS、RR

結果
I期：

PFS中央値，OS、RR
FOLFIRI群    ：7.6ヵ月，23.1ヵ月，47.2％
mIFL群        ：5.9ヵ月，17.6ヵ月，43.3％
CapeIRI 群    ：5.8ヵ月，18.9ヵ月，38.6％

有害事象
CapeIRI群：グレード3以上の悪心、嘔吐、下痢、脱水症状、手足症候群高発現

II期：

PFS中央値，OS中央値，RR
FOLFIRI＋Bev群    ：11.2ヵ月，達せず，57.9％
mIFL ＋Bev群        ：8.3ヵ月，19.2ヵ月，53.3％

有害事象
FOLFIRI＋Bev群でグレード3以上の高血圧発現率が著しく高い

Cape内服では難しい。S-1併用の報告が待たれる。

CPT-11抵抗性結腸直腸癌に、cetuximab/CPT-11併用に更にbev

Clinical Question:
CPT-11抵抗性結腸直腸癌に、cetuximab/CPT-11併用に更にbevを追加したら、効果が上がり、有害事象がそれほど増えないか

Bottom Line:  

Reference:

Saltz LB, et al., J Clin Oncol. 2007; 25(29) : 4557-4561

Study Design:

無作為化第II相試験

 Funding:

Setting:
抗EGFR製剤、抗VEGF製剤の使用歴がなく，転移巣に対するCPT-11療法から脱落した転 移性結腸・直腸癌患者83例を
A群：cetuximab＋bevacizumab＋CPT-11（CBI群、43例）
B群：cetuximab＋bevacizumab（CB群、40例）
を以前の試験のデータと比較

主要評価項目
TTP
副次評価項 目
RR、OS

RECIST基準
NCI-CTCAE version 3.0

Results
TTP中央値，RR，OS
CBI群：7.3ヵ月，37％，14.5ヵ月
CB群：4.9ヵ月，20％，11.4ヵ月
以前の、CI、Cよりも良いデータ

座瘡様皮疹高発現
一般的な有害事象：CB群＜＜CBI群

オキサリプラチンの神経毒性

オキサリプラチンの神経毒性　Bulletin du Cancer 2006;93:S17-22より
http://www.john-libbey-eurotext.fr/en/revues/medecine/bdc/e-docs/00/04/16/60/resume.md

急性末梢知覚異常：
低温刺激で誘発、投与中あるいは直後に発現。頻度：80%

慢性/持続性末梢神経障害：
表在性及び深部の知覚消失、感覚性運動失調、機能障害。頻度15-20%

機序：
オキサリプラチン代謝物がCa+をキレート化することで電位作働型Naチャネルに作用し、神経細胞の興奮性を増加させる。

予防方法：
１）投与スケジュールの変更
２）Naチャネルに作用する物質：Ca-Mg、カルバマゼピン、ガバペンチン、venlafaxineなど
３）解毒薬、抗酸化薬：グルタチオン、アミフォスチン、α-リポ酸、トコフォロール、N-acetylcysteine（Support Care Cancer 2006;14:484-487）
４）神経症治療薬：グルタミン、α-リポ酸
５）神経栄養因子：NGF、LIF
６）誘導体：シュウ酸を含まないDACHプラチナ誘導体

急性末梢神経障害：
用量依存性、全例に発現し、Grade3の発現率18％（Bull Cancer 2001:88;S45-9.）
低温誘発、悪化。四肢、口の周囲、舌、咽頭喉頭。

慢性/持続性神経障害：
総投与量依存性。

生理・病因学：
基礎　in vitro パッチクランプ法、動物モデル
臨床　NCI-CTC、Levi
　　　　電気生理学的検査
　　　　生理学的検査：pro, βNGF、GP130ファミリーサイトカインであるIL-6, LIF, オンコスタチンM
　　　　プロテオミクス

病因：
急性末梢神経障害：
イオンチャネルの開口障害による運動ニューロンの興奮性亢進に起因する筋拘縮、強直攣縮などの運動神経症状に類似している（Muscle Nerve 2004;29:387-92., JCO 2002;20:1767-74.）。
電気生理学的試験では、収縮波を伴う興奮性亢進が認められる。
チャネル病で見られる拘縮も低温刺激によって悪化する（Neurobiol Dis 1997;4:254-64.）。

慢性/持続性神経障害：
オキサリプラチン反復投与後に、後根神経節にオキサリプラチンが蓄積しているが、軸索の変性は認められても軽度のみ（Eur J Cancer 1993;29A:1280-7.）。
総投与量と知覚神経の伝達速度の低下が相関（Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:abst 938.）。
電位依存型NaチャネルにおけるNa流入を阻害。Caイオンのキレート化を介している（J Neurophysiol 2001;85:2293-7., Semin Oncol 20002;29:21-33.）
電位依存型Naチャネルに作用（Eur J Pharmacol 2000;406:25-32）

神経障害の予防法/治療法
予防方法：
１）投与スケジュールの変更
２）Naチャネルに作用する物質：Ca-Mg、カルバマゼピン、ガバペンチン、venlafaxineなど
急性神経障害の発現頻度と重症度が有意に改善したが（Clin Cancer Res 2004;10:4055-61.）、治療効果も低下した（NCT00129870）。
３）解毒薬、抗酸化薬：グルタチオン、アミフォスチン、α-リポ酸、トコフォロール
４）神経症治療薬：グルタミン、α-リポ酸
５）神経栄養因子：NGF、LIF
６）誘導体：シュウ酸を含まないDACHプラチナ誘導体